jueves,18 agosto 2022
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Investigaciones lideradas por equipos EEUU e hispano-alemán

La ciencia aclara nuestro cerebro: halla cómo procesa sonidos y palabras y el peor gen de su cáncer

Redacción / SINC / Alicia Moreno
La teoría defendía hasta ahora que el cerebro primero interpreta la información acústica y después la transforma en lingüística. Pero un equipo internacional de investigadores ha aportado pruebas de que se procesa sonidos y palabras por separado y simultáneamente. Lo ha hecho al mismo tiempo que otro equipo de liderazgo hispano-alemán descubría un nuevo gen del cáncer cerebral con peor pronóstico, el llamado FOSL1, que nunca había sido relacionado con tumores cerebrales.

Los resultados acerca del procesamiento cerebral acaban de ser publicados en la revista Cell por el norteamericano de la Universidad de California San Francisco (EE UU) Hamilton et alía, dentro del artículo titulado Parallel and distributed encoding of speech across human auditory cortex. Mientras, investigadores del español CNIO y de la Universidad de Medicina de Friburgo (Alemania) co-lideran el trabajo que ha descubierto el gen master regulator —el equivalente a un interruptor genético general— del subtipo de cáncer cerebral con peor pronóstico, el glioblastoma mesenquimal, según publican en  eLife Marques et alia, bajo el título NF1 regulates mesenchymal glioblastoma plasticity and aggressiveness through the AP-1 transcription factor FOSL1, trabajo financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Fondo Europeo para el Desarrollo Regional, la Fundación Seve Ballesteros, el Consejo Europeo de Investigación, la Fundación “La Caixa” y la Berlin Charité Medical University.

Respecto a cómo se procesan sonidos y palabras, la cóclea —una estructura en forma de tubo enrollado en espiral situada en el oído interno—convierte las vibraciones del sonido en señales eléctricas (impulsos nerviosos), que son enviadas a una región del cerebro llamada corteza auditiva primaria, situada en el lóbulo temporal.Durante décadas, los científicos creían que el análisis del habla en el córtex auditivo era similar a una cadena de montaje en una fábrica: primero procesaria la información acústica simple, como las frecuencias de los sonidos, y luego una región adyacente (el giro temporal superior o STG, por sus siglas en inglés) transformaría los sonidos en palabras con significado.

Sin embargo, esta teoría no había sido demostrada, ya que requería observaciones neurofisiológicas muy detalladas de toda la corteza auditiva con una resolución espacio-temporal extremadamente alta. Esto supone un reto, ya que el córtex auditivo primario está situado en lo más profundo de la hendidura que separa los lóbulos frontal y temporal del cerebro humano.

El córtex auditivo primario está situado en lo más profundo de la hendidura que separa los lóbulos frontal y temporal del cerebro humano

“Nos adentramos en este estudio con la esperanza de encontrar pruebas de cómo ocurría la transformación de los sonidos en palabras”, indica Edward Chang, neurocientífico de la Universidad de California San Francisco (EE UU). A lo largo de siete años, Chang y su equipo han estudiado a nueve participantes que tuvieron que someterse a cirugías cerebrales por diferentes motivos médicos, como la extirpación de un tumor o la localización de un foco de convulsiones.

Durante las operaciones, colocaron matrices de pequeños electrodos, que cubrían todo la corteza auditiva primaria de los pacientes, con el fin de recoger señales neuronales para el mapeo del lenguaje y las convulsiones.

Este estudio es la primera vez que pudimos cubrir todas estas áreas simultáneamente desde la superficie del cerebro y estudiar la transformación de los sonidos en palabras”, afirma Chang. Los intentos anteriores de estudiar la actividad de estas zonas cerebrales implicaban la inserción de un cable, que solo podía revelar las señales en un número limitado de puntos.

Los intentos anteriores de estudiar la actividad de estas zonas cerebrales implicaban la inserción de un cable, que solo podía revelar las señales en un número limitado de puntos

La chiripa reapareció otra vez en la ciencia. Cuando reprodujeron frases cortas y oraciones para los pacientes, los investigadores esperaban encontrar un flujo de información desde el córtex auditivo primario hasta el STG adyacente, de manera que las dos regiones se activarían una tras otra. Sin embargo, no fue eso lo que observaron: descubrieron que el STG respondía igual de rápido que la corteza auditoria primaria al ser estimulados por el sonido, lo que da a entender que ambas zonas interpretan la información al mismo tiempo.

“Sorprendentemente, el tiempo de las respuestas neuronales era igual de rápido en las dos áreas. Esto cambia la forma de pensar que teníamos hasta ahora sobre cómo se producía el procesamiento del lenguaje en el cerebro humano”, destaca el autor.Además, como parte del mapeo clínico del lenguaje, los científicos estimularon el córtex auditivo de los participantes con pequeñas corrientes eléctricas. Si el análisis del habla sigue una reacción en cadena, como sugiere el modelo tradicional, los estímulos distorsionarían probablemente la percepción del lenguaje de los pacientes.

La estimulación eléctrica en la corteza auditiva no altera la percepción del habla 

No obstante, los resultados demuestran que, aunque los participantes experimentaron alucinaciones auditivas inducidas por los estímulos, siguen siendo capaces de oír y repetir claramente las palabras.“Descubrimos que la estimulación eléctrica en la corteza auditiva no altera la percepción del habla. Además, un paciente, al que se le había extirpado completamente el córtex auditivo primario, tampoco tenía dificultad para percibir el lenguaje”, explica el neurocientífico.

En cambio, cuando se estimulaba el STG, los participantes informaban de que podían oír a la gente hablar, pero no podían distinguir las palabras. “De hecho, uno de los pacientes dijo que parecía que se intercambiaban las sílabas en las palabras”, afirma el experto.

Los autores especulan con la posibilidad de que el STG y la corteza auditiva primaria funcionen de forma independiente. Gracias a este estudio, se abren nuevas vías de investigación y tratamiento de la dislexia —un trastorno del aprendizaje que sufren los niños con dificultades para leer o escribir, debido a que no identifican correctamente los sonidos del lenguaje—, ya que permite comprender “qué áreas son esenciales para el procesamiento del habla”, indica Chang.

“Aunque se trata de un importante paso adelante, todavía no comprendemos bien este sistema auditivo paralelo. Los hallazgos sugieren que el enrutamiento de la información sonora podría ser muy diferente de lo que habíamos imaginado. Sin duda, plantea más preguntas que respuestas”, concluye el autor.

Glioblastoma mesenquimal de ratón con las células madre marcadas en color verde y las células diferenciadas en rojo. / CNIO

El nuevo gen del cáncer cerebral, ‘eslabón perdido’ del glioblastoma mesenquimal
El hallazgo se publica esta semana en la revista eLife, aunque no se traducirá a corto plazo en un nuevo tratamiento, pero desvela un aspecto fundamental de la biología del glioblastoma mesenquimal y por tanto “es un paso adelante en la búsqueda de terapias contra un tumor de mal pronóstico”, dice Massimo Squatrito, jefe del Grupo de Tumores Cerebrales Fundación Seve Ballesteros, del CNIO, coautor principal del trabajo.
La identificación de FOSL1 supone encontrar una pieza del rompecabezas que se buscaba hacía tiempo. Se sabía ya que otro gen, el NF1, tiene un papel importante en glioblastoma mesenquimal, pero se desconocía su mecanismo de acción. "Este trabajo señala a FOSL1 como el eslabón perdido entre NF1 y la activación del programa genético implicado en glioblastoma mesenquimal", señala Squatrito.

El descubrimiento de este gen supone un paso adelante en la búsqueda de terapias [a largo plazo] contra un tumor de mal pronóstico (Máximo Squatrito, del CNIO)

 
Los investigadores demuestran en ratones que sin el gen máster regulador FOSL1 los animales tardan mucho más tiempo en desarrollar glioblastoma mesenquimal, aunque tengan mutaciones en NF1. Además, comprueban que las llamadas ‘células madre del tumor’, responsables de que el tumor aparezca de nuevo tras haber sido eliminado, pierden justamente esa capacidad de regeneración tumoral en los animales sin FOSL1.
Según escriben los autores en su artículo: “La ausencia de FOSL1 (…) resulta en la reducción de las propiedades de las células madre tumorales y del potencial tumorigénico en los animales. Nuestros datos demuestran que FOSL1 controla la plasticidad del glioblastoma mesenquimal, y su agresividad”.

Los glioblastomas son los tumores del sistema nervioso central más comunes y letales en adultos. Se clasifican en varios tipos atendiendo a sus características moleculares, pero tienen una gran tendencia a cambiar de un subtipo a otro. Esto es importante porque la transición más frecuente es hacia el subtipo mesenquimal, que es la que responde peor al tratamiento. Hacía tiempo que los investigadores trataban de entender cómo se produce esta transición.

Este trabajo también muestra que FOSL1 tiene un papel esencial: “Nuestros datos experimentales muestran que FOSL1 es un regulador clave de la plasticidad entre subtipos del glioblastoma y la transición mesenquimal”, apuntan los investigadores.
 Aunque hacía tiempo que se buscaba el ‘eslabón perdido’ entre las mutaciones en el gen NF1 y la activación de las vías moleculares implicadas en el tumor, el gen FOSL1 no era uno de los focos de la investigación. Lo que puso tras su pista a los investigadores fue el análisis molecular de más de un centenar de líneas celulares de los distintos subtipos de glioblastoma —algunas disponibles en las bases de datos y otras generadas por los propios autores—, un esfuerzo solo posible gracias a herramientas bioinformáticas.
El paso siguiente en la investigación será “buscar una manera de bloquear este gen”, señala Squatrito, posiblemente recurriendo a técnicas de edición genética como CRISPR.

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