Nacido en Mendoza, hijo de emigrantes andaluces, le llamaban Quino desde pequeño para distinguirle de su tío, el ilustrador Joaquín Tejón, que fue quien despertó su vocación de dibujante a edad muy temprana.
En 1945, tras la muerte de su madre, empieza a estudiar en la Escuela de Bellas Artes de Mendoza. Su padre muere poco después, teniendo él 16 años; al año siguiente abandona la escuela, con la intención de convertirse en autor de historietas cómicas, y pronto vende su primera historieta, un anuncio de una tienda de sedas. Intenta encontrar trabajo en las editoriales porteñas, pero fracasa. Tras verse obligado a hacer el servicio militar, en 1954 se establece en Buenos Aires en condiciones paupérrimas.
Por fin logra publicar su primera página de humor en el semanario "Esto es", momento a partir del cual empieza a publicar en muchos otros medios: "Leoplán", "TV guía", "Vea y lea", "Damas y damitas", "Usted", "Panorama", "Adán", "Atlántida", "Che", el diario "Democracia"…
En 1954 empieza a publicar regularmente en "Rico Tipo", a la que siguen "Tía Vicenta" y "Dr. Merengue". Al poco, empieza a hacer dibujos publicitarios. Publica su primer libro recopilatorio, "Mundo Quino", en 1963, tras lo que le encargan unas páginas para una campaña de publicidad, para las que crea a Mafalda. La campaña no llegó a hacerse, por lo que la primera historia de Mafalda se publica en "Leoplán", tras lo que pasó a publicarse regularmente en el semanario "Primera Plana". Entre 1965 y 1967 se publica en el periódico "El Mundo"; pronto publica el primer libro recopilatorio, y empieza a editarse en Italia, España (donde la censura obliga a etiquetarlo como "para adultos"), Portugal, y otros países.
Tras abandonar la tira de Mafalda el 25 de junio de 1973, según él mismo por agotársele las ideas, Quino se trasladó a Milán, desde donde continúa realizando las páginas de humor que nunca ha dejado de hacer.