El ciclo celular comprende una serie de mecanismos temporalmente ordenados y jerarquizados, que conducen al crecimiento ordenado de las células. De especial importancia son los mecanismos de control del ciclo celular ( “cell-cycle checkpoints”) responsables de preservar la fidelidad de copia del material genético y de su reparto a las células hijas. Cuando estos mecanismos no se activan correctamente ante factores que amenazan la integridad del DNA (agentes químicos, radiaciones, etc), el ciclo celular no se detiene el tiempo suficiente para subsanar los posibles daños y/o eliminar las células dañadas. Esta situación favorece la inestabilidad genómica y la progresión tumoral.
El equipo de investigación dirigido por el Dr. Federico Mayor Menéndez y la Dra. Petronila Penela Márquez del Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid y del CSIC) ha determinado que la quinasa de receptores acoplados a proteínas G, GRK2 desempeña un papel clave en la correcta progresión del ciclo celular y en sus mecanismos de control. Los resultados de este estudio, publicados online el 28 de diciembre en la prestigiosa revista Proceedings of the National Academy of Sciences (“G protein–coupled receptor kinase 2 (GRK2) modulation and cell cycle progression”, Petronila Penela, Verónica Rivas, Alicia Salcedo and Federico Mayor, Jr., PNAS published online before print December 28, 2009, doi:10.1073/pnas.0905778107) , muestran la disminución de los niveles celulares de GRK2 durante la fase de transición G2 del ciclo celular previa a la mitosis. Esta disminución es iniciada con la fosforilación de la proteína GRK2 en un residuo específico (la serina 670) por la quinasa reguladora de ciclo CDK2 y posteriomente, el reclutamiento de la prolil-isomerasa Pin1 a la proteína GRK2 fosforilada facilita su degradación por el proteasoma. Esta secuencia de eventos es necesaria para que las fases del ciclo se sucedan con una duración adecuada, ya que la inhibición de la fosforilación de GRK2 y/o de su asociación de Pin1 retrasa el comienzo de la mitosis, debido específicamente a la acumulación de GRK2.
Los autores del trabajo han demostrado también que el tratamiento de las células con doxorubicina, un agente genotóxico utilizado en quimioterapia que daña al DNA y activa los mecanismos de control del ciclo en G2/M, bloquea el mecanismo anteriormente descrito y provoca la estabilización de la proteína GRK2. Esta mayor presencia de GRK2 tiene dos consecuencias importantes: inhibir la inducción de p53, que es un factor clave en las respuestas de estrés ejecutando vías de apoptosis y de parada de ciclo, y promover la parada de ciclo (por mecanismos aparentemente independientes de p53 que favorecen la supervivencia celular). Dado que diferentes vías de señalización oncogénicas promueven la acumulación de GRK2, es posible que esta quinasa contribuya a aumentar la inestabilidad genómica o la quimio-resistencia de las células tumorales a través de su papel regulador en el ciclo celular.
